Temiz Oda Nedir?

KISALTMALAR: GMP: İyi Üretim Uygulamaları TİTCK: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu EU-GMP: Avrupa Birliği İyi Üretim Uygulamaları FDA: Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi BMS: Bina Yönetim Sistemi IQ: Kurulum Kalifikasyonu API: Aktif Farmasötik Madde LAF: Laminer Hava Akımı MB: Mikrobiyoloji Laboratuvarı KK: Kalite Kontrol Laboratuvarı WFI: Enjeksiyonluk Su AHU: Klima Santrali IPC: Proses İçi Kontrol PAL: Personel Hava Kilidi MAL: Malzeme Hava Kilidi ÇED: Çevresel Etki Değerlendirmesi GSM: Gayri Sıhhi Müessese HVAC: Isıtma, Havalandırma ve İklimlendirme Sistemi

İlaç başta olmak üzere medikal ürün, ameliyathaneler, nano araştırma merkezleri, gıda ve hijyen ürünlerde üretim ve kullanım alanlarının, GMP kapsamında otoritelerin kılavuzlarında belirtilen ve gerekli standartlara sahip olmasına, GMP’nin temel ilkesi olan aynı ürünün, aynı kalitede ve sürekli olarak üretilebilmesi için gerekli olan ortam şartlarının oluşturulduğunun valide edildiği hacme “Temiz Oda” denebilir.

Temiz odanın standartları sadece fiziki değildir. Temiz odada, tasarımdan uygulama ve test-devreye alma süreçlerinin tamamı bir bütündür. Temiz odanın gerekli olan durumları sağlanmasının ilk şartı, konuya ilişkin yorum ve ortak çalışma sonucu projelendirilmiş olan tasarım ve dokümantasyondur. Ayrıca mimari tasarım, temiz odanın ilk ve en önemli olan adımıdır. Konsept mimari aşamasında dahi hassasiyetleri yüksek analizler ve sentez düşünce yapısıyla çalışılmalıdır. Tasarımın yanlış veya kusurlu olması durumunda en iyi malzeme ve uygulama yapılsa dahi, diğer sektörlerde GMP ruhsat şartı olmasa da ilaç ve türevleri sektörlerde üretim yeri izin belgesi için ruhsat şartlarından olan GMP uygunluğunu denetçi otorite olan TİTCK’den üretim izni ruhsatı; akabinde ihracat hedefli yatırım ise EU-GMP ve FDA gibi kurumlardan uygunluk sertifikasyonu alamamasına sebebiyet verecektir.

Tasarım ve dokümantasyon çalışmasının akabinde temiz oda için mekanik, elektrik, bms-otomasyon tasarımları çok spesifiktir. Bu çalışmalar yapılırken tesis veya lokal temiz odanın “kuvözdeki bir bebek” kadar izleme, kontrol ve acil müdahaleye muhtaç olduğu unutulmamalıdır. Keza kritik aseptik imalatlarda “media fill” validasyonu ile bu hassasiyet uygulamalı olarak garanti altına alınmakta, ve dağıtımda, kullanımda veya kullanıcılarda beklenti dışı durumların oluşması durumu için dahi şahit numunelerle de kalıcı olarak üretimin kalitesini ispat etmeli; olası geri çekme durumlarında kalite birimi üretimi savunacak ve koruyacak prosedürleri eksiksiz uygulamalıdır.

Tasarımın ve mühendislik çalışmalarının akabinde, kurulumda kullanılan malzemelerin doğru seçimi ve bununla birlikte sertifikasyon ile kalite evrakları çok önemlidir. Otorite kılavuzlarında da açıklanan, diğer devlet kurumu ilgililerinin denetiminde olan ve GMP denetiminde evrak olarak talep edilen bu ruhsatlar için gerekli olan çalışmaların tüm aşamalarının başarıyla tamamlanmasının akabinde olabilen GMP denetiminde, gereksiz fazla bilgilerden arındırılmış, anlaşılması kolay prosedür, roller ve sorumluluklar tanımlarının yapıldığı “IQ” kalifikasyon prosedürü doğrultusunda eksiksiz ve kusursuz olarak kurulumun bitirilmesi gereklidir. Yatırımcılara bu hassasiyetlerin önemi aksettirilmelidir. Yatırımın sahibi yatırımcı olsa da üretimin sahibinin “TİTCK” gibi ruhsat mercii otoritelerinin olduğu, projenin tüm evrelerinde tüm disiplinler tarafından benimsenmelidir. Nihayetinde üretim yapılabilmesi izni veya meni, ruhsat otoritesinin uhdesindedir.

Tesis Oluşturulması Nasıl Olmalıdır?

Temiz odanın tanımı ve tasarımı hakkında verilen bilgiler sonrasında, bu çalışmalar ve akabindeki çok fazla detayın olduğu mühendislik çalışmalarının başlıca gerekliliklerini ve sadık kalınması gereken şartlarını ana hatlarıyla açıklamak gerekirse:

Tasarımda:

Her ürün, her proje ve her proses, terzi usulü bedene hazırlanan kıyafet gibi, ürüne hazırlanan tesis olarak kabul edilen bir tasarım aşamasına muhtaçtır. Bu noktada tasarım yapılırken prosesi bilmek, dolaylı olarak tesis içerisindeki kılavuzlarda tanımlanan başlangıç maddeleri ve diğer adımlara hâkim olmak, tasarımcı açısından büyük önem arz etmektedir. Tasarımda kılavuzların birçok kuralı olsa da belirli bir kalıp kesinlikle yoktur. GMP’nin yazılı kurallarından çok yazılmamış olan kuralları; denetçilerin yorum kapasitesi çok üst seviye olan gözleridir. GMP kontrol zincirinin üretim süreçlerinin ötesine uzandığı ve ilaç dağıtımında yer alan her üretici ve tüketici için ortak ve hayati tedarikçileri olan toprağa ve doğaya kadar uzandığı kabul edilmeli; tasarımda ve mühendislikte bu ilke benimsenmelidir. Unutulmamalıdır ki GMP otoriteleri, birçok üretim tesisinin final ruhsatı olan GSM (İtfaiye, ÇED vb. uygunluk tutanakları) gibi ruhsatları ön evrak denetimi olarak görmekte ve bu şartlar sağlanmadıysa üretim yeri denetimi aşamasına geçilememektedir.

Bu sebeple tasarıma başlamadan ürün ve personelin ilişkisi çok iyi analiz edilmelidir. Bu analizde ürünün mü personelden yoksa personelin mi üründen korunmaya muhtaç olduğu ve üretimin başlangıcından sonuna doğaya etkileri belirlenmeli ve tasarımın tüm aşamaları buna göre yapılmalıdır.

Yazılı kurallar olan ve yorum kabiliyeti gerektirmeyen gerekliliklere değinecek olursak:

Prosesin malzeme akışının tasarımında malzemelerin “primer-sekonder malzemeler, hammadde, yarı mamul ve mamul” tanımlarının doğru bir şekilde yapılmasından sonra, ileri ve geri hareketin olmaması; malzemenin bir doğruda hammadde kabulden mamul çıkışına kadar nizami hareket etmesi ve her aşamada numune alma prosedürlerine uygun numunelerin alınarak kontrollerin zincirde her aşamada yapılması çok önemlidir. Bu gerekliliğin önemi, ancak kontaminasyon ve çapraz kontaminasyonun önemli ölçüde önüne geçilmesiyle; geçilemediyse kontaminasyon sonrası takip edilen ilk aşamada tespit ve kök sebep arama çabası ile gerçekleşir.

Personelin rahat bir şekilde GMP gerekliliklerini yerine getirebilecek kişisel eşya saklama dolapları, duş, kişisel hijyenini sağlayabilmesi, kıyafet değişim ve steril kıyafet değişim alanlarında rahat olarak panel-kıyafet sürtünmeleri olmadan değişim işlemini gerçekleştirebilmesi; üretim alanında “IPC” gibi çalışma ofisleri ve yemekhane gibi alanların tesis üretim kalite ve verimi üzerindeki etkisi düşünülmelidir. GMP vizyonundaki tesiste, personelin tesis içerisine girmesinden çıkışına kadar kontrollü ve hijyenik kapsamda hareketler düşünülmelidir. Personel akışında ise departmanlar arası personel ve iş dağılımının keskin çizgiler ile ayrılması ve personelin de tesis içerisinde belirli çizgiler içerisinde disiplin ile çalışması sağlanmalıdır. Sorumlu harici personellerin üretimde hassas veya teknik açıdan çok tehlikeli alanlarda bulunmaması için giriş kontrol ile gerekli disiplinler sağlanmalıdır. Bununla birlikte, personel kıyafeti üzerinden üretime zarar verecek herhangi bir kontaminasyon da engellenmiş olacaktır.

Depo alanlarında şahit numune, ön kabul, optik kontrol ve temizleme, karantina, numune alma, numune bakma, kabul ve red gibi alanlar olmalıdır. Kritik etken maddeler (API gibi ürünler) kilit altında saklandığı alanlarda tutulmalıdır. Tartımın yapıldığı alanlarda personelin korunması için “LAF” kabin tasarımları doğru yapılmalıdır. Yine kritik hormon veya radyofarmasötik gibi imalatlarda tüm akış ve “LAF” kabin tasarımları, tasarlanan imalat yerleşimine göre ve kılavuz gerekliliklerine sadık kalarak hassasiyetle tasarlanmalıdır.

MB ve KK laboratuvarları ve sterilite test odaları tesis içerisinde bulunuyorsa, işlevsel ve prosedürlerin uygulamasını personelin verimli bir şekilde yapabileceği tasarıma sahip olmalıdır. Nihayetinde üretimdeki WFI, saf sudan, ambalaj malzemelerinin dahi kabulüne kadar aradaki tüm üretim için gerekli ürün ve ekipmanların kontrol ve uygunluk güvenceleri bu laboratuvar testlerine muhtaçtır. Keza bu alanlar üretim kadar hassastır. Sevkiyat izin etiketinin bu alandan çıkmadığı ve kullanılamadığı senaryoda, tesisin ürün çıkaramayacağı unutulmamalıdır.

Bu disiplinler tasarlanırken en korkulan senaryo olan yangın, en kritik olarak her konu düşünülürken düşünülmeli ve bu yazıdaki önemi vurgulanmış her noktadan daha önemli olan insan hayatı göz önüne alınarak yangın önleme ve kaçma senaryoları, yönetmelikleri karşılayan ve teknolojinin sunduğu ek önlemler alınabiliyorsa alınarak planlanmalıdır. Elektronik kilit olan, interlock olan kapılar ve geçişler otomatik açık hale gelmeli, acil aydınlatmalar olmalı, acil çıkış kapılarına personelin kolay ulaşımı sağlanmalıdır.

Tesis içi malzeme ve personel hareketlerinde, daha doğrusu HVAC hava hareketlerinin harici durumlarda partiküllerin personel ve malzeme yoluyla kontaminasyonunun önlenmesi, üretim kalitesi için hayati önemi olan bir durumdur. Bunun engellenmesi için tasarımda PAL ve MAL geçiş alanları gereklidir. Bu alanlar olmadan sınıflar arası geçiş yapılmamalıdır. Tabi ki bu alanlar arası geçiş maksimum bir üst sınıf alanlara kadar olabilmelidir. Bu alanlarla birlikte öncesindeki ve sonrasındaki alanlarda pozitif basınçlandırma yapılarak bölge tavan arası ve ilişik mahallere karşı korunmalıdır. Bu basınçlandırma doğru bir şekilde tasarlanmalı ve bu tasarıma göre kapı açılır yönleriyle yangın vb. gerekliliklerle uygunluğu kontrol edilerek kapı yönleri destekleyici olarak belirlenmelidir.

Partisyon tasarımında ise pürüzsüz ve rahat temizlenebilir, basınçlandırmaya dayanıklı tavan ve paneller ile birlikte ısı izolasyonu ve camların önemi oldukça büyüktür. Bu noktada cam yerleşiminin ses geçirgenliğinin çok düşük seviyede olduğu, hijyenik panellerden dolayı personelin fenalaşması veya yardıma ihtiyacının olması gibi durumlarda optik görüş hem estetik hem de iş güvenliği açısından çok önemlidir. Aynı zamanda denetçiler için de saha denetimi ve optik kontrollerde konfor sağlamaktadır.

HVAC GMP standartlarında değişim sayılarına uygun hava tedariki, bu havanın tedariki esnasında standartlara uygun filtrasyon, taze hava gerekliliği, pozitif basınç hesabı, sıcaklık ve nem gerekliliklerinin sağlanması açısından çok önemli bir sistemdir. Bu sistemin sağlanmasının ana ekipmanı AHU’dur ve AHU tasarımı, sistem tasarımı kadar önem arz etmektedir. AHU tasarımında hizmet verdiği alanın önemi çok büyük olmakla birlikte, sistemden bağımsız mekanik ve coğrafi ihtiyaçlar da dikkate alınarak tasarım yapılmalıdır.

Otomasyon, temiz odanın her noktasının izlenmesi ve birçok sistemin kontrolünün sağlanması için tasarım mühendisliğinden uygulamasına kadar kritik sistemlerdendir. Otomasyon, temiz oda şartlarını dolaylı olarak etkileyecek olan tüm kademelerde aynı hassasiyetle tasarlanmalıdır. Kazan dairesindeki pompadan, pompanın bulunduğu kollektörün sıcaklığına kadar, tesis teknik personeline istenmeyen vakıa yaşanmadan ön tespit için yorum kabiliyetini artıracak sistemdeki tüm beklenti değerleri, dolaylı olarak akabindeki sistemlerin sağlıklı çalışmasının ön şartı olan veriler izlenmeli ve kayıt altına alınmalıdır. Sıcaklık, nem, fark basınç ve HVAC otomasyonu başta olmak üzere birçok sistemin çalışması ve sistem standartlarının sağlanması bu sistem üzerinden yapılmalı ve kayıt altına alınmalıdır.

Elektrik, temiz odanın tüm sistemlerinde olduğu gibi, elektrik sistemlerinde de önleyici tedbirler, yangın ihbar, data ve veri kayıt sistemi kurulumu açısından çok önemli bir sistemdir.

Sarf malzeme ve ekipmanlar, temiz oda içerisinde paslanmaz malzemeden olmalıdır. Personel kıyafetleri dâhil, partikül oluşturabilecek tüm materyallerden kaçınılmalıdır.

Tüm bunlara ek olarak, teknolojinin gelişim hızına yetişilemese de temiz oda projeleri yalnızca günümüz ihtiyaçlarına değil, gelecekteki olası genişleme ve değişimlere de uyum sağlayacak esneklikte tasarlanmalıdır. Bu yüzden projelendirme sürecinde sürdürülebilirlik ve uzun vadeli güvenlik konuları göz ardı edilmemelidir. Projelendirme sırasında alınacak doğru kararlar, temiz odaların uzun yıllar boyunca güvenli, geliştirilebilir ve verimli bir şekilde çalışmasını sağlayacaktır.

Sonuç olarak, temiz odalarda projelendirme süreci, mühendislik yetkinliklerinin ötesinde bir dikkat ve öngörü gerektirir. Her detayın önem taşıdığı bu süreçte doğru planlama ve uygulama, projenin başarısını doğrudan etkiler.

Tüm bu bilgi ve şartlar ışığında, sistem kurulumundan sonra çok dikkatli ve kayıtlı bir şekilde sistem test ve devreye alma süreci yürütülmeli; akredite kurulum ve kalibrasyonlu cihazlar ile yapılan “Alan Validasyonu”nun akabinde, “Sorumlu Kurum” denetçilerinin onayı ile kusursuz ve noksansız “Temiz Oda” hizmete açılabilmektedir. 01.07.2025

Abdullah KAYMAZ – Makine Mühendisi