GACP ve GMP Perspektifiyle Tıbbi ve Aromatik Bitki Üretiminde Mühendislik Çözümleri

* 13 Eylül 2024 tarihinde yürürlüğe giren yönetmelik ile Türkiye’de tıbbi kenevir üretimi ve ihracatı akabinde 21 Temmuz 2025 tarihinde kenevirde elde edilen etken maddeli ilaçların eczanelerde satışı yasallaştı. Bu kapsamda hem GACP hem de GMP standartlarına uygun Türkiye’deki ilk mühendislik tasarımını geliştirdik.

KISALTMALAR

  • GMP: Good Manufacturing Practices (İyi Üretim Uygulamaları)
  • cGMP: Current Good Manufacturing Practices (Güncel İyi Üretim Uygulamaları)
  • GACP: Good Agricultural and Collection Practices (İyi Tarım ve Toplama Uygulamaları)
  • TİTCK: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
  • THC: Tetrahydrocannabinol (Kenevirin psikoaktif bileşeni)
  • ÇED: Çevresel Etki Değerlendirmesi
  • SOP: Standard Operating Procedure (Standart İşletim Prosedürü)
  • TMO: Toprak Mahsulleri Ofisi
  • DLI: Daily Light Integral (Günlük Işık Bütünleşik Değeri)

13 Eylül 2024 tarihinde yürürlüğe giren yönetmelik ile Türkiye’de ilaç hammaddesi kullanımı amacıyla tıbbi kenevir yetiştiriciliği ve toplanması yasallaştı ve ihracatı mümkün hale geldi. Çok hızlı bir şekilde beklenen regülasyonlar kapsamında, yerli ilaç üreticilerinin de bu bitkinin yetiştiriciliğinden elde edilen etken hammaddeleri ilaçlarında kullanabilmelerine ilişkin izin, 21 Temmuz 2025 tarihinde Resmî Gazete’de yayınlanarak eczanelerde kenevirden elde edilen etken maddenin kullanıldığı ilaçların satışı serbest bırakıldı. Bu noktada önemle belirtmek gerekir ki, yetiştiriciliği yasallaştırılan kenevirlerdeki THC oran üst limiti %0,3 olarak sınırlandırılmıştır. Bu yazının devamındaki GACP gereklilikleri ve GMP şartlarının öneminin yasalar nezdinde deki karşılığının sürekli sağlanması açısından önemini arttırmaktadır. Bu şartın sağlanması da üretimin kalitesi kadar önemlidir. Bu oranın üzerine çıkıldığında işlenmesi ve satışı yapılamayacaktır. Bu şartlar ile bu bitkinin tedavi edici özelliği dışında uyuşturucu olarak tüketilmesinin doğrudan önüne geçilmiştir. Diğer tüm ilaç türlerinde olduğu gibi hammadde ve etken maddeler bitkilerden, doğadan tedarik edilmekte ve tedavi edici yönlerinden yararlanılmaktadır. İlaçların hâlihazırda birçoğunun etken maddesi narkotik ürün içermekte ve buna karşı üretim, dağıtım ve kullanım zincirlerinde mevzuat ve yönetmeliklerle ciddi kontrol ve koruma sağlanmaktadır. Yine “Kenevir Yetiştiriciliği ve Kontrolü Hakkında Yönetmelik” iyi incelendiğinde çok ciddi önlemler alınmıştır. Bu kapsamda denetimin dahi heyet olarak ve aylık bazda yapılması zorunlu tutulmuştur. İlaç üreticileri ve hammadde üreticileri için bu yetiştiricilik yatırımıyla ilgili bilgi vermek gerekirse:

İlaç ve türevleri üreticiler ve bu üreticilerin tedarikçileri, GMP gerekliliklerini çok iyi bilmekte ve uygulamaktadırlar. Buna ek olarak, yönetmelik sayesinde artık kendi hammaddelerini elde etmek amacıyla bitki yetiştirme ve toplama faaliyetlerini yürütebilirler. Bu kapsamda GACP belgesi, bu yetiştiricilik ve toplama işlemlerinin sürekli, aynı bitkiyi aynı özelliklerde yetiştirebilmek için ilaç üretim ruhsatının şartı olan GMP ile aynı statüde bir belgelendirmedir. Bu belgelendirmenin olmadığı yetiştiricilik, toplama ve işleme tesislerinden Avrupa ülkeleri tedarik yapmamaktadır.

GACP belgesine haiz bir sera kurulması için, GMP’nin işletme taleplerinde olduğu gibi tüm süreç izlenmeli, her kritik sistemden numuneler alınmalı, kayıt edilmeli ve sera işletmesi dış ortamdan izole kapalı serada kalite kontrol ve güvence birimleri tarafından güvence altına alınarak belgelendirilmelidir. Bu açıdan düşünüldüğünde, ilaç üretiminde önce ilacın, sonra ilacın üretim yerinin ve daha sonra prosesin bilinerek tesis tasarımı gerçekleştirildiği gibi, bu noktada tasarım yapılırken de önce bitki çok iyi tanınmalı ve tesis bu bitkiye göre tasarlanmalıdır. Bu noktada final denetim olan “TİTCK” denetimi, önce temel gereklilikler olan itfaiye, ÇED, işletme ve GSM gibi ruhsat gereklilikleriyle entegre tasarım yapılmalıdır.

Bitkinin zirai araştırmaları çok hassas olmalı ve tesis tasarım ve mühendisliği buna göre yapılmalıdır. Yetiştiriciliğinde sulama, iklimlendirme, ışıl ve rüzgar sistemleri ile sistem kontrolleri tasarlanırken, önce bitkinin çimlenme, büyüme ve hasat öncesi dönemi istekleri ve ortam koşulları çok iyi anlaşılmalıdır. Bu sistemler tasarlanırken, yetiştiricilik yapılacak kök sayısına ve genişleme ihtimaline uygun planlama yapılmalıdır. Bitkinin büyüme evrelerine göre besleme suyundaki besleyici bileşenlerin oranları doğru olmalıdır. Bu bileşenler topraklı yetiştiricilik yapılıyorsa toprak iletkenlik değerleri kontrol edilmeli ve iletkenlikler yetişme dönemine uygun olmalıdır. Günlük ışık döngülerinde karanlık ve aydınlık süreler, büyüme evrelerine göre düzenlenmelidir. Işık döngülerinde, bitkinin ışık rengi ve şiddetiyle birlikte aldığı mol değerinde DLI değeri uygun olmalıdır. Karbondioksit değerleri sürekli kontrol edilmeli ve karbondioksit miktarı bitkinin ihtiyacı olan seviyede olmalıdır. Sulama periyot ve miktarları, bitkinin isteğine uygun aralıkta olmalıdır. Bitkinin büyüme ve hasat öncesi dönemine uygun alan ve iklimlendirme şartları her dönemi için bitkiye sağlanmalıdır. Seranın sıcaklık, nem ve rüzgar değerleri bitkiye uygun olmalıdır. Buradaki temel gerekliliklerin sistemlerinin izleme, kontrol, kayıt ve alarma uygun olması gereklidir. Bahsi geçen ve diğer birçok gereklilik valide edilebilir sistemler ve cihazlar kullanılarak valide edilebilmeli ve kalite kontrol tarafından, kalite güvencesi nezaretinde yazılı SOP’ler doğrultusundaki rapor ve testler ile belgelenmelidir. İlaç üreticilerinin çok aşina olduğu bu sistemlerin işletilmesi ve üretim yapılması için gerekli olan ana sistemlerin ne kadar hassas olması gerektiği açıktır. Örnek olarak sulama için, her evrede değerler farklı ve bitkiye zarar verecek maddelerden arındırılmış saf su kullanılarak, bu saf suya besin enjeksiyonu yapılarak ve tüm bu aşamaların otomasyon ve fiziki numunelerle kontrol edilmesi mümkündür. Yine sera içerisinde alınan ışık miktarları sürekli ölçülmeli, limit değerlerine göre izlenmeli, enerji tasarrufu senaryoları kapsamında ışığın DLI ölçümleri yapılarak gereksiz enerji harcanmaması sağlanmalıdır. Buna ek olarak gün ışığından en fazla yararlanacak çatı ve mimari tasarımlar yapılmalıdır. Yine bu tasarımlarda, gündüz bile tam karanlık ortamın oluşturulabilmesi gerekliliği göz ardı edilmemelidir. Bu sistemler gibi diğer tüm sistemler de bu bakış açısıyla mühendislik esaslarına göre tasarlanmalıdır. Tesis entegre olarak GACP kapsamında yetiştiricilik ve sonrasında toplama evresinde de hassasiyetle bu işlemleri yapmalıdır. Toplama öncesi kısa dönem olan hasat öncesi dönem koşullarının sağlanmasının, etken madde verimliliğini ciddi oranda artırdığı düşünülerek bu haftanın gereklilikleri tam sağlanmalıdır. GMP’nin temel ilkesi olan aynı ürünü, aynı kalitede ve sürekli olarak üretebilmek gerekliliği, sera tarafında da aynı bitkiyi istenmeyen ve istenen etken maddelerde ve sürekli olarak yetiştirebilmek için ilaç üretiminde gerekli olan tüm kontaminasyonla mücadele ve kontrol aşamalarının aynı titizlikle ve sertlikte olması gerektiğini gösterir. Hasat döneminde toplanan bitkilerden numuneler alınarak optik kontrol sonrası uygunluğa müteakip kaba budama, ince budama ve kurutma evresine geçilebilmektedir. Bu noktada işlenmemiş hammadde olarak bitki satışı yapılabilmektedir. Fakat tesis entegre olarak kurulacaksa ve hammaddenin likit veya granül olarak satışı yapılacaksa, seranın tesis içinde olmadığı, sanki bitkinin yurtdışından gelen hammadde ile aynı statüde olduğu kabul edilerek, GMP kapsamında karantina ve numune kontrolü sonrası kabulü yapılmalıdır. Bu noktadan sonra ilaç üreticilerinin tüm prosedürleri uygulayarak bitkiyi entegre tesise alması gereklidir. Tesise alınan bitkinin etken maddeleri ayrıştırılarak satışı yapılabilir. Yine tesis içerisinde yatırım, ilaç üretimine kadar ilerleyebilir ve tam entegre tesis olarak final ürün satışa hazır ilaç olarak da tesis kurulumu yapılabilir.

Yazıda değinilen salt gerekliliklere ek olarak, çok sayıda ek gereklilik bulunmaktadır. Bu gerekliliklerin sağlanabilmesi için ana sistemler, bu sistemlerin bakım ve kalibrasyonları, uygulama detayları ve entegre tesisin işletilebilmesi için gereken alanlar aşağıdaki gibi özetlenebilir:

Üretim ve Sera Alanları

  • Hammadde ve ambalaj karantina alanları
  • Red alanları
  • Hammadde ve ambalaj depoları
  • Budama, kurutma ve öğütme alanları
  • Ekstraksiyon, dolum ve paketleme üniteleri
  • Sera bölümleri:
  • Gübre ve besin hazırlama odaları
  • Depolar

Teknik Alanlar

  • Atık alanları
  • Su arıtma ve deiyonize su sistemleri
  • Soğutma ve ısıtma merkezleri
  • Yangın algılama ve söndürme sistemleri ve alanları
  • Hava kompresör alanları
  • Jeneratör ve trafo odaları
  • Klima santralleri
  • Otomasyon sistem alanları

Kalite Kontrol Alanları

  • Mikrobiyoloji laboratuvarları
  • Analiz laboratuvarları
  • Numune inceleme ve tartım odaları

Ofis ve İdari Bölümler

  • Yönetici ofisleri
  • Toplantı odaları
  • Muhasebe, satın alma, lojistik, raporlama ve satış ofisleri

Sosyal Alanlar

  • Personel giyinme-soyunma odaları
  • Duş ve hijyen alanları
  • Yemekhane
  • Dinlenme odaları
  • İlk yardım odaları

Bu alanlar ve sistemler, tesis yatırımının ilaç tesisi maliyetlerine eşdeğer olduğu gerçeğini ortaya koymaktadır. Bu ürünün narkotik değeri çok düşük olsa da, üretimi ve dağıtımı narkotik ürün statüsünde değerlendirilmektedir ve bu nedenle çok sıkı denetimlere tabidir. Ay bazında Tarım, Sağlık, TMO ve ilgili bölgedeki emniyet ve jandarma yetkililerinden oluşturulacak heyetler tarafından denetimler gerçekleştirilecektir. cGMP ve GACP gerekliliklerinin sağlandığı tesislerde denetim zaten sürekli olarak vardır. Uygun tasarlanan ve işletilen tesislerde, harici denetimler yalnızca izleme ve kontrol statüsünde olup yatırımcı için bu denetimlerin tesise üretim vb. açılardan ek bir maliyeti olmayacaktır. Finalde sektördeki bir çok yatırımın maliyetlerinin sistemlerin hassaslığı ve denetim prosedürleri sebebiyle yüksek olduğu bilinmektedir, fakat bu yatırımlar hali hazırda ciddi lojistik masraflarıyla ithal edilen etken hammaddeler yerine kenevirden elde edilecek etken maddeler, muadil hammaddelere göre çok daha düşük maliyetle hammadde tedariklerinde ciddi fiyat düşüşlerini doğuracak ve ülkede tedavi maliyetleri düşecektir. Bu hem yatırımcılar hemde ülkenin sosyal güvenlik kapsamında sağlık ve tedavi maliyetlerinde düşüşleri gösterecektir.

Abdullah KAYMAZ – Makine Mühendisi